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Apoptose, a morte celular programada

S. L. Weinberg, M.D. Clin Cardiol, 1999; 22: 383
In: http://www.cardionews.org/jornal/1999/julho/julho1999_18.htm

Quando a morte celular tem utilidade?

Apoptose, palavra desconhecida para a maioria de nós há apenas alguns anos, agora é um dos tópicos mais discutidos na biologia contemporânea. Esta observação foi feita em um relato especial sobre apoptose publicado na revista Science (1998; 281: 1501).

Em um editorial (idem, p. 1285), P. Goldstein afirmou que, enquanto houve escassos relatos sobre a morte celular devido a apoptose no último século, nos últimos cinco anos houve mais de 20.000 publicações sobre apoptose, indicando uma mudança de leve interesse para uma fascinação pela apoptose. Esta algumas vezes é descrita como a morte celular programada e, mais dramaticamente, como o "suicídio" celular. A apoptose é a morte celular geneticamente mediada. Em um animal normal, é importante para regular a celularidade nos tecidos embrionários e adultos e esculpir estruturas para otimizar a função nos sistemas imunológico e nervoso central. Os defeitos do processo podem resultar em anormalidades importantes do desenvolvimento. No adulto, a apoptose pode ser desencadeada endógena ou exogenamente, ligando mecanismos de morte celular por genes de morte ontogenicamente determinados.

Quando a apoptose funciona mal, o resultado pode ser câncer ou uma doença autoimune (quando a apoptose é pequena demais), ou pode causar doença de Alzheimer (quando houver apoptose demais). Quando ocorre acidente vascular cerebral isquêmico, as células intensamente lesadas podem compreensivelmente morrer imediatamente por privação de oxigênio. A perda mais gradual de neurônios em áreas fora do centro do acidente vascular cerebral, onde a oferta de oxigênio se reduz porém não é eliminada, permanece um quebra-cabeças para a neurologia. Experimentos recentes em animais descobriram que as células que morrem na periferia da área do acidente vascular cerebral mostram critérios-chave para apoptose.

A morte celular pode ser controlada por proteases da cistina chamadas "caspaces", que coordenaram o processo apoptótico. M. Moscowitz, da Harvard University, afirmou que poderia ser melhor falar sobre morte mediada por caspaces (idem, pp.1303-1304). A aplicação clínica é que os inibidores de "caspaces", se puderem ser desenvolvidos, podem ter o potencial de se tornarem novos agentes farmacológicos no tratamento do acidente vascular cerebral. Isto, naturalmente, ainda não foi demonstrado. Outros estudos sugerem que as "caspaces" possam iniciar a morte celular programada na doença de Alzheimer, na qual pode haver potencial semelhante para intervenção terapêutica, se puderem ser desenvolvidos bloqueadores das "caspaces". Um estudo fascinante de Thornberry e cols. (idem, pp. 1512-1516) chama a apoptose de forma orquestrada ontogenética de suicídio celular e se aprofunda no papel do mecanismo especial das "caspaces". Em última análise, esta pesquisa pode resultar em manipulação, como se denomina, do mecanismo apoptótico para ganho terapêutico. Estes autores também fazem eco à ideia de que haja potencial terapêutico nas pesquisas dos mecanismos da apoptose. A literatura médica é rica em estudos sobre o possível papel da apoptose nas doenças cardiovasculares. Narulo e cols (New England Journal of Medicine, 1996; 555: 1182-1189) afirmam que, conquanto possa ocorrer insuficiência cardíaca por várias causas - isquemia, hipertensão e doenças tóxicas e inflamatórias - permanecem obscuros os mecanismos celulares para uma deterioração progressiva e podem resultar de apoptose. Eles estudaram sete pacientes com insuficiência cardíaca crônica severa para pesquisar apoptose. Quatro tinham miocardiopatia dilatada idiopática e três tinham miocardiopatia isquêmica. Os resultados mostraram evidências de formação de escada no DNA, o que é característico da apoptose, em todos os quatro pacientes com miocardiopatia dilatada, porém não naqueles com miocardiopatia isquêmica. Deve ser lembrado, contudo, que depender de um único teste pode não ser tão fidedigno no diagnóstico da apoptose. Todavia, a conclusão preliminar, baseada em pouquíssimos pacientes, foi que, na miocardiopatia dilatada terminal, a apoptose pode contribuir para a deterioração progressiva do ventrículo.

Em um estudo de revisão, Sabbah e Sharon (Prog Cardiovasc Dis, 1998; 40: 549-562) chegaram a conclusão semelhante, de que a perda de monócitos cardíacos através da apoptose pode contribuir para a progressão de insuficiência cardíaca. Hegyi e cols (Pathology, 1996; 180: 425-429) mostraram que a morte de células espumosas nas margens do centro lipídico e lesões ateroscleróticas é causada tanto por necrose quanto por apoptose e salientam que lipoproteínas de baixa densidade oxidadas podem causar apoptose de macrófagos in vitro. Isto pode desempenhar um papel na formação e aumento de volume do centro lipídico.

Geng (Heart Vessels, 1997; (supl. 12): 76-80) também descreveu a morte celular programada ou apoptose na aterosclerose e sugere possível papel para a apoptose no infarto do miocárdio e no acidente vascular cerebral. Para determinar se a lesão da reperfusão isquêmica é mediada por morte celular apoptótica, Maulik e cols (Free Radic Biol Med, 1998; 24: 869-875) submeteram corações isolados de ratos a isquemia seguida por reperfusão. Os corações processados depois de cada experimento mostraram formação de escada no DNA, característica da apoptose, sugerindo que o estresse oxidativo desenvolvido na reperfusão do miocárdio isquêmico de fato induz apoptose. A validade do resultado é ampliada pelo achado de que a intervenção farmacológica pré-perfusão impedia o aparecimento da apoptose pós-perfusão. Kockx e cols (Circulation, 1998; 97: 2307-2315 ) concluem que as células musculares lisas nas estrias gordurosas expressam uma proteína pró-apoptótica que aumenta a suscetibilidade destas células à apoptose. Os autores acreditam que isto possa ser importante na transição de estrias gordurosas para placas ateroscleróticas.

Embora o significado e as ramificações da apoptose em vários estados patológicos sejam um território desconhecido para a maioria de nós, está ficando aparente que a apoptose pode desempenhar um papel muito importante em muitos estados patológicos com os quais lidamos. Estes incluem insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, lesão da reperfusão isquêmica e acidente vascular cerebral. Ademais, câncer, doença de Alzheimer e vários estados autoimunes podem estar envolvidos.

Em seu editorial para a Science (1998; 281: 1501), P. Goldstein destaca que a morte celular e o processo de apoptose atravessam uma ampla gama de organismos. Este conceito tem a atenção de biólogos de muitos campos. Na designação dos "biólogos", acredito que Goldstein incluiria médicos - tanto os que exercem a clínica quanto os investigadores. Goldstein afirma que nossos conhecimentos atuais sobre o curso elaborado de eventos em uma célula que esteja morrendo são dominados por duas observações principais. A primeira, do ponto de vista molecular, como inicialmente mostrado no nematódio C-elegans, é que a morte celular seja consequência de uma cascata intracelular programada de passos geneticamente determinados. A segunda, de um ponto de vista morfológico, é que esta cascata leve à apoptose. Goldstein insiste fortemente que, à parte da satisfação da descoberta, a investigação da morte celular por apoptose em um espectro de organismos pode ter aplicações socialmente benéficas. Acredito que, com isto, queira dizer novas terapias médicas.

Desta forma, se o processo de apoptose ou morte celular programada puder ser compreendido e controlado, poderá haver implicações terapêuticas para afecções tão diversas quanto o câncer, a doença de Alzheimer, as síndromes ateroscleróticas e isquêmicas e as miocardiopatias, entre muitas outras. Para o controle da apoptose e sua aplicação clínica, o futuro pode não ser agora, mas pode estar mais próximo do que agora pensamos.

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Publicado em 01 de janeiro de 2002