Coração Restaurado

Artigo publicado na Revista Pesquisa Fapesp nº 88, junho de 2003

Introdução

Alvo de severas críticas e discussões acaloradas recentes, um tipo especial de célula volta à cena. Desta vez, com boas notícias. São as células-tronco, intensamente estudadas nos últimos cinco anos por causa de sua fascinante peculiaridade: ao se multiplicarem, originam células de diferentes tecidos do corpo, tão distintas como as da pele, dos músculos ou do sistema nervoso. No Brasil, surgem os resultados do trabalho de pelo menos três grupos de pesquisa que, em paralelo com equipes europeias e norte-americanas, consolidam as células-tronco como uma opção para - se não curar - ao menos melhorar a qualidade de vida de pessoas com graves problemas no coração, contra os quais os medicamentos não produzem mais os efeitos desejados.

Com técnicas distintas, pesquisadores do Rio de Janeiro, da Bahia e de São Paulo concluíram: o transplante de células-tronco é uma alternativa promissora contra a insuficiência cardíaca crônica provocada por hipertensão, obstrução das artérias coronárias e mal de Chagas. Problema em que o coração perde progressivamente a capacidade de bombear o sangue, a insuficiência cardíaca atinge de 3% a 6% da população mundial e, no Brasil, entre 5 milhões e 10 milhões de pessoas. A equipe da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e do Hospital Pró-Cardíaco, que exibe os dados mais avançados, obteve recentemente um trunfo internacional pelos resultados a que chegou após dois anos de trabalho, um tempo curto em se tratando de uma área nova em todo o mundo.

Em 13 de maio, a Circulation, a mais importante revista científica em cardiologia clínica, publicou um artigo científico no qual os pesquisadores do Rio descrevem os primeiros transplantes de células-tronco em portadores de insuficiência cardíaca crônica. Dos 14 tratados, 12 passam bem e dois morreram, aparentemente por causas não ligadas às aplicações de células-tronco, segundo os médicos. "O projeto só andou rápido porque já existia na UFRJ um modelo de transplante em ratos quando iniciamos o trabalho", reconhece o cardiologista Hans Dohmann, do Pró-Cardíaco. "A impressão é que as células-tronco substituem o tecido fibroso por células musculares", comenta Antonio Carlos Campos de Carvalho, da UFRJ, que integra o Instituto do Milênio de Bioengenharia Tecidual, apoiado pelo governo federal. Esse tratamento aumenta a irrigação da parte lesada do coração, permitindo que as células que entraram numa espécie de hibernação voltem a se contrair.

Ao mesmo tempo, um grupo do Instituto do Coração (Incor) e da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) aplicou essas células em nove portadores de insuficiência cardíaca causada por hipertensão, doença de Chagas ou de origem desconhecida. Foram duas técnicas distintas: aplicações ou de células-tronco filtradas do sangue do próprio paciente ou apenas de um hormônio que estimula a liberação de células-tronco da medula dos ossos para o sangue. Quatro meses depois, três saíram da fila de transplante cardíaco, cinco melhoraram bastante e um morreu, algo atribuído à gravidade do estado de saúde em que se encontravam antes de entrar no experimento. "Em vista do número ainda restrito de pacientes, é cedo para assegurar a eficiência dessas técnicas", comenta o cardiologista Edimar Bocchi, da USP, um dos coordenadores da pesquisa. "Mas os resultados apontam uma perspectiva de melhora para essas pessoas, que têm uma doença extremamente grave."

Em termos práticos, as equipes do Rio e de São Paulo mantiveram batendo - com boa parte do antigo vigor - o coração de homens e mulheres que não conseguiam mais caminhar pela manhã até a padaria nem se alimentavam mais sozinhos, tamanho o cansaço decorrente da insuficiência cardíaca. Antes do tratamento com células-tronco, a única saída para eles era esperar durante meses por um transplante cardíaco. Se resistissem, enfrentariam uma cirurgia que começa com um corte de 30 centímetros no tórax, termina nove horas mais tarde, exige um mês de recuperação e, no total, sai por cerca de R$ 200 mil. O implante de células-tronco é bem mais simples. Realizado por meio da introdução de um cateter numa artéria que vai da coxa ao coração, dura pouco mais de uma hora, exige apenas dois dias de permanência no hospital e custa dez vezes menos.

Tamanha é a confiança hoje depositada no uso de células-tronco que a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep), órgão do Ministério da Saúde que autoriza as pesquisas médicas com seres humanos, aprovou em março a proposta apresentada um ano antes pelo médico Ricardo Ribeiro dos Santos, coordenador do Instituto do Milênio de Bioengenharia Tecidual e pesquisador da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) em Salvador, Bahia. Santos pretende começar, ainda este mês, em parceria com cardiologistas do Hospital Santa Izabel, também na capital baiana, um estudo com cinco portadores de insuficiência cardíaca causada pelo mal de Chagas, doença provocada pelo protozoário Trypanosoma cruzi , parasita que se aloja nas células do coração. Numa pesquisa recente, Santos demonstrou que o emprego desse tipo de célula reduziu de modo duradouro as áreas inflamadas e danificadas do coração de camundongos com Chagas. Pode ser essa uma forma de manter o coração saudável o suficiente para que, aí sim, se possa combater o parasita, causador de uma doença que infecta 16 milhões de pessoas na América Latina, dos quais 6 milhões no Brasil.

Apenas no começo

Mesmo com esses resultados, ainda serão necessários alguns anos até que esse tipo de tratamento se torne disponível para a população tanto no sistema público de saúde como no privado. Os experimentos estão no início da longa trajetória até a aprovação de novos medicamentos ou procedimentos médicos em humanos. É a chamada fase 1 dos estudos clínicos, cujo objetivo é averiguar se o tratamento é seguro e não causa efeitos colaterais graves. Seguem-se outras duas etapas, em que se analisam a eficácia do tratamento em dezenas e depois em milhares de pessoas.Os pesquisadores brasileiros contornaram as questões éticas associadas ao uso dessas células porque trabalharam com somente um dos dois tipos existentes.

Usaram as células-tronco adultas, produzidas pela medula dos ossos do próprio indivíduo que as recebe mais tarde no transplante. Desse modo, evitaram a polêmica acerca do emprego de outro tipo dessas células, as células-tronco embrionárias, assim chamadas porque são retiradas de embriões com poucos dias de vida. É essa justamente a razão da polêmica: o embrião morre quando essas células são extraídas. Mais versáteis que as adultas, as células-tronco embrionárias são capazes de originar todos os tipos de célula do corpo. Por esse motivo, países com legislação considerada mais liberal, como a Grã-Bretanha, limitaram as pesquisas às células retiradas de embriões descartados em tratamentos de fertilização assistida. Ninguém esquece também a postura conservadora adotada pelo presidente dos Estados Unidos, George W. Bush, que restringiu o financiamento federal apenas aos estudos com 62 linhagens de células-tronco embrionárias já caracterizadas em laboratório.

Em uma situação em que o resultado científico recebe uma ajuda do acaso, o projeto do implante de células-tronco no coração nasceu de uma solução em busca de um problema. Em 2000, Hans Dohmann, do Hospital Pró-Cardíaco, no Rio, trabalhava com o cardiologista brasileiro Emerson Perin, do Texas Heart Institute, construindo um cateter especial, com uma fina agulha e sensores capazes de identificar as porções mortas do coração. Nesse mesmo ano, souberam em uma reunião em Hamburgo, na Alemanha, que outra equipe havia terminado o cateter antes deles. Foi também quando os especialistas reconheceram que o dispositivo poderia ser usado na pesquisa com células-tronco. "No avião de volta ao Rio, eu imaginava que dependeria de cooperação com equipes estrangeiras caso quisesse entrar nessa área", lembra Dohmann.

Por sorte ele se enganou. No Rio, Radovan Borojevic e Antonio Carlos Campos de Carvalho, ambos da UFRJ, iniciavam a aplicação de células-tronco em ratos com insuficiência cardíaca crônica provocada artificialmente. É algo semelhante ao que se observa quando o acúmulo de gordura nas artérias coronárias diminui o fluxo de sangue para o coração. Essa redução mata algumas áreas do coração, que deixa de bombear sangue de modo eficiente para o corpo. Na tentativa de compensar a falta de força, o coração aumenta de tamanho, chegando ao dobro do normal nos casos mais graves, como pode ser visto na página 35. O sinal verde para o trabalho veio em outubro de 2001, cinco meses após Carvalho e Borojevic constatarem em roedores que as células-tronco se incorporavam ao músculo cardíaco e, mais importante ainda, restauravam ao menos em parte sua capacidade de se contrair. "Ainda não há estudos detalhados que expliquem o que se passa", comenta Carvalho.

Pouco a pouco, os pesquisadores do Rio demonstram, de modo pioneiro, que esse tipo de terapia celular restabelece o bombeamento de sangue pelo coração nos casos mais complicados de insuficiência cardíaca, em que o problema se torna crônico e a pessoa sente-se bem apenas quando está sentada. Nessas condições, os medicamentos que impedem o aumento de tamanho do coração - como os betabloqueadores e os inibidores da enzima conversora de angiotensina - deixam de produzir o efeito desejado. Em alguns casos, também se torna impossível tratar o doente com as terapias tradicionais, como a angioplastia, a introdução de um cateter com um balão na ponta, que esmaga as placas de gordura, ou o implante de uma ponte, uma espécie de desvio à área entupida feito com veias retiradas da perna ouda região peitoral. Nos graus mais avançados, a insuficiência cardíaca mata metade dos doentes em seis meses.

Antes desse trabalho brasileiro, Bodo Strauer, da Universidade de Dusseldorf, na Alemanha, publicou em setembro de 2002 na Circulation um artigo em que descreve o aumento da irrigação do coração em pacientes que receberam aplicações de células-tronco. O estudo, porém, levava em consideração apenas pessoas que haviam sofrido infarto agudo e parte do coração permaneceu cerca de uma semana sem o suprimento adequado de sangue. Além disso, a capacidade de bombear sangue desses pacientes era superior à apresentada pelos brasileiros - o que torna a recuperação mais simples do que quando o problema se torna crônico.

Com a aprovação da Conep, Dohmann e Perin selecionaram os 21 voluntários que integrariam a etapa inicial do estudo clínico. Cada pessoa que se submeteu à terapia com células-tronco passou pelo mesmo procedimento: por meio de um pequeno corte na porção mais alta do quadril, os médicos introduziram uma agulha no osso ílio, que forma as saliências laterais da bacia, e extraíram 50 mililitros de material aspirado da medula óssea. Esse líquido viscoso e vermelho-escuro consiste numa mistura de células, bastante rica em células-tronco adultas, depois separadas em laboratório.

De volta à sala de cirurgia quatro horas mais tarde, Dohmann e Perin tinham em mãos o concentrado vermelho vivo de células-tronco. Com o cateter, injetaram 30 milhões delas na parede interna do ventrículo esquerdo - a mais importante das quatro cavidades do coração, que bombeia sangue rico em oxigênio para o corpo. Aplicaram as células-tronco nas áreas em que o músculo cardíaco estava numa espécie de hibernação - inativo, porém vivo. Quatro meses depois, notou-se que o transplante estimulou o surgimento de pequenas artérias na região do coração que havia perdido a capacidade de contrair-se.

Com a melhora da irrigação, a área carente de sangue diminuiu 73% e a capacidade de bombeamento do coração subiu de 20% para 29%, o suficiente para permitir que os transplantados elevassem de cinco para quase sete minutos o tempo de caminhada em esteira a passos lentos. "Parece pouco, mas isso permite a essas pessoas realizar atividades que haviam se tornado impossíveis com a insuficiência cardíaca, como trocar de roupa sozinhas", comenta Dohmann.O mais animador é que até o momento a técnica do grupo carioca parece não ter causado nenhuma complicação grave, como a alteração do ritmo do coração (arritmia), que pode levar a uma parada cardíaca.

Os médicos compararam a qualidade de vida das pessoas que receberam as células-tronco antes do tratamento e seis meses depois das aplicações. Em média, elas se encontram em condições iguais ou superiores às de norte-americanos de mesma idade. Os sete integrantes do grupo de controle, que tomaram somente medicamentos contra a insuficiência cardíaca, não apresentaram melhora relevante na condição de saúde nesse mesmo período. Segundo Dohmann, eles também devem receber o implante de células-tronco, possivelmente a partir de agosto. Numa segunda fase desse estudo, prevista para começar no final do ano, os pesquisadores cariocas pretendem analisar o desempenho dessa técnica em um grupo maior, composto por 120 portadores de insuficiência cardíaca crônica.

Reforço celular

Em São Paulo, os cardiologistas Edimar Bocchi e Dalton Chamone também constatam o aumento da força de batimento do coração, restaurado por técnicas distintas de tratamento com células-tronco. Em vez de extrair essas células diretamentedo osso e injetá-las no músculo cardíaco, Bocchi e Chamone contaram com a colaboração do próprio organismo. Durante cinco dias, em média, aplicaram nos pacientes injeções de 600 microgramas de uma proteína especial, o fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), que faz as células-tronco migrarem da medula óssea para o sangue. Quando atingiam a concentração adequada, os médicos encaminhavam candidatos a transplante para uma espécie de filtragem do sangue para separar as células-tronco que, em seguida, eram congeladas e armazenadas antes de serem injetadas novamente no sangue.

Dos nove pacientes, com idade entre 33e 65 anos, dois receberam injeção de células-tronco nas artérias coronárias, por meio de um cateter. Os outros sete, apenas injeções de GM-CSF - e todo o trabalho ficou por conta do organismo. Acredita-se que o tecido danificado, como o do coração doente, exerça uma espécie de atração química sobre as células-tronco pela liberação de proteínas que promovem a comunicação entre células, como a interleucina 6 e o fator de necrose tumoral alfa. Não foram só os métodos que variaram. As pessoas tratadas no Incor tinham insuficiência cardíaca provocada não pelo entupimento dos vasos, mas por causas tão variadas quanto doença de Chagas, aumento da pressão sanguínea (hipertensão) ou ainda aumento de tamanho do coração sem razão conhecida - enfermidade conhecida no jargão médico como cardiomiopatia idiopática dilatada.

De um modo geral, a capacidade de bombear sangue e o consumo de oxigênio aumentaram e três doentes deixaram a lista de espera por um transplante de coração. Hoje tomam apenas os medicamentos para controlar a insuficiência cardíaca. Dois deles apresentaram ainda um problema que normalmente atinge 20% dos portadores de insuficiência cardíaca: o entupimento por um coágulo sanguíneo da artéria que leva sangue pobre em oxigênio para os pulmões. "Um aumento aparentemente pequeno na capacidade de bombear o sangue, muitas vezes, representa uma melhora significativa para os doentes", explica Bocchi.

Contra Chagas

Em Salvador, Santos, da Fiocruz, e Fabio Vilas-Boas Pinto, do Hospital Santa Izabel, pretendem usar as células-tronco para reverter especificamente os danos que o mal de Chagas produz no coração. Depois de penetrar no sangue, o parasita causador da doença, o protozoário Trypanosoma cruzi , aloja-se no interior das células cardíacas, que disparam o alerta para o sistema imune. Mas o parasita não é o único que perde. As células do coração têm em sua superfície proteínas semelhantes às do tripanossoma e, por essa razão, também sofrem o ataque das células de defesa. Em consequência, surgem milhares de cicatrizes dispersas pelo órgão. Tanto na doença de Chagas como no infarto, que leva à morte de uma grande área do coração, o resultado é semelhante: 30% dos portadores do mal de Chagas adquirem a doença na infância e, por volta dos 40 anos de idade, desenvolvem insuficiência cardíaca progressiva, que leva à morte em dez anos.

Quando a insuficiência se agrava, a saída é o transplante cardíaco, pouco eficaz porque os protozoários remanescentes no sangue infectam o órgão recém-implantado. Um agravante do problema é que a infecção pelo tripanossoma é mais frequente entre a população da zona rural, em especial nas regiões Norte e Nordeste, em que não há programas de transplante de coração. As células-tronco podem amenizar o problema. Em camundongos, como Santos verificou, basta uma injeção intravenosa de 20 milhões de células-tronco associada ao uso do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos, o GM-CSF, para reduzir ainflamação e o tecido fibroso do coração. Depois de dois meses, os roedores tratados com esse método apresentavam 80% menos células inflamadas e tecido fibroso do que os camundongos que não receberam essa terapia. O mais importante é que esse benefício mostrou-se duradouro: a melhora persistia seis meses depois de os roedores receberem as células-tronco, um períodoequivalente a quase 20 anos para os seres humanos.

No experimento recém-aprovado pela Conep, Santos vai injetar 30 milhões dessas células no interior das coronárias, além do GM-CSF, inicialmente em cinco portadores de insuficiência cardíaca provocada por Chagas. Se a técnica mostrar-se segura, o pesquisadorda Fiocruz deverá ampliar e detalhar o estudo com outros 25 pacientes - cinco devem receber células-tronco e GM-CSF, dez serão tratados apenas com células-tronco e dez com o medicamento. "Com essa terapia, esperamos reduzir as lesões no coração a um nível mínimo, semelhante ao que ocorre com 70% dos portadores de Chagas, que não desenvolvem insuficiência cardíaca", diz Santos. Se bem-sucedido, o tratamento permitirá que os médicos deem aos doentes um medicamento para combater o protozoário, o benzonidazol, que, por ser tóxico, atualmente não pode ser usado por pessoas com insuficiência cardíaca.